三代试管对反复种植失败的意义

有些患者经历了多次IVF助孕，虽然胚胎评分不错，但却总是无法成功种植，这让患者和医生都感到困惑。良好的胚胎是成功种植的关键，而现在的胚胎选择标准主要是基于形态学评分。近年来，胚胎植入前的非整倍体筛查（PGT-A）是否能为反复助孕失败的患者带来帮助，已引发广泛关注和讨论。

反复种植失败(RIF)定义为：对于<40岁的女性而言，经过超过3次IVF治疗后，仍无法成功怀孕或累计移植超过4个高评分胚胎，或者移植2个囊胚后仍无法怀孕。而当前RIF的成因尚不明确，仍需深入研究。患者一次次地怀有希望，却又一次次遭遇失望，这样的情况让医生和患者无不感到沮丧。RIF与复发性流产一样，至今仍是个全球性挑战，其成因复杂多样，难以明确辨识。RIF常被视作复发性流产的前兆，据推测，超过50%的案例可能与胚胎的非整倍体有关。

胚胎因素与子宫内膜因素是导致RIF的两个主要原因，这就像“种子”和“土壤”的关系一样。实际上，外表美观的胚胎并不一定就是优良的种子，可能只是外表光鲜。那么，如何才能挑选出真正优秀的胚胎呢？胚胎植入前的遗传学检测，尤其是非整倍体筛查（PGT-A），被视为在RIF情况下挑选胚胎的有效工具，并应用于临床。

PGT-A能够为RIF解决哪些遗传学问题呢？

1、父母源性染色体小片段易位的遗漏

随着高通量基因检测技术的迅猛发展，基于芯片和测序的平台使得染色体检测的分辨率从10M提升至0.5M。越来越多的遗传学诊断结果显示，父母源性的小片段平衡易位是导致反复妊娠丢失和种植失败的关键因素，而常规的染色体G显带核型检查往往难以发现这些问题。针对RIF患者，通过对胚胎或囊胚进行遗传学筛查，可以帮助发现以前难以诊断的亲源性染色体重排异常，从而证实部分RIF的成因。

2、非整倍体胚胎

一对夫妻每月有25%的机会能够自然怀孕，其中少于50%的胚胎能够发育至足月，而IVF（体外受精）胚胎中大约仅有50%具备正常的染色体。对于高龄女性，约60%的胚胎存在非整倍体状况，这也是导致40%自然流产率的原因。当年龄超过45岁时，胚胎的非整倍体率更是超过90%。研究表明，在对反复植入失败（RIF）患者进行PGT-A（胚胎植入前遗传筛查）检测后，其临床妊娠率与非RIF患者相差无几（分别为68.3%和70.5%），而未进行PGT-A的RIF患者临床妊娠率仅为21.2%。国际共识和指南将RIF视为进行PGT-A的重要指征之一。

3、精子染色体异常

研究发现，在严重少弱精症男性中，精子染色体非整倍体的比例显著上升。目前尚缺乏针对精子非整倍体与RIF之间关系的随机对照研究和回顾性分析，但国内外的指南已将严重少弱畸精子症列为PGT-A的适应症。

4、非整倍体嵌合型胚胎

嵌合型胚胎是指同一胚胎内包含两种或更多种细胞核类型。国际PGD协会（PGDIS）推荐的判断标准是胚胎中存在20%至80%的非整倍体细胞。在PGS的测序中，少于20%的非整倍体细胞被视为正常整倍体胚胎，超过80%的非整倍体细胞则被视为异常非整倍体胚胎。一般认为，人类嵌合型胚胎的比例大约为30%，这个比例在不同年龄段相似。研究表明，嵌合型胚胎在移植后可以生育出健康后代，而在卵裂期的嵌合型胚胎也有很大的可能在继续培养过程中通过自我修复得以纠正。

由于胚胎的滋养层细胞可能出现非整倍体嵌合型，即使采集了5到6个细胞，也常常无法代表滋养层中超过300个细胞的倍性。测序平台的技术差异也使得预测胚胎的发育和修复潜力变得困难。我们可能会错过一些实际上可以正常发育的胚胎。

5、染色体多态性变异

以前，一些被认为是“多态性”的染色体变异在正常生育的人群中存在，所以并没有被视为PGT的指征。近期的研究发现，在不孕症患者中，一些染色体多态性变异的发生率有所增加，并且与辅助生殖技术的妊娠率降低有关，这提示这些变异可能与胚胎的发育和着床有一定关系。目前尚未有明确的研究探讨染色体多态性变异导致不孕和植入失败的机制，且尚无证据表明PGT-A能帮助这类患者，因此需要进一步的临床观察和证据支持。

6、RIF进行PGS的咨询

对于RIF的不孕夫妇，在排除了其他明显因素后，在充分知情同意的前提下，可以进行PGT-A的咨询。需要详细解释和说明辅助生殖技术的并发症、PGT-A的局限性、嵌合型胚胎的发生率与选择、精子非整倍体的可能性、父母染色体潜在缺陷及其他不明原因导致的植入失败等问题。

胚胎因素是RIF的重要成因之一，选择高品质、发育潜力出色的胚胎是解决这一问题的有效方法之一，而PGT-A则是筛选胚胎的有力工具。